Биопечать — технология на стыке инженерии и живых систем. С ее помощью уже создают хрящевые имплантаты, элементы ушной раковины и эквиваленты кровеносных сосудов. Однако путь от лабораторного эксперимента к клинической практике упирается в фундаментальную проблему: клетки не подчиняются заранее заданному инженерному плану. Как развивается биопечать и зачем ученые создают искусственные опухоли, «Ъ-Науке» рассказала доктор биологических наук, заведующая лабораторией тканевой инженерии и регенеративной медицины НИТУ МИСИС Елизавета Кудан.
Перспективы биопечати на примере сосуда
Ученые уже научились печатать хрящевые имплантаты, элементы ушной раковины и даже эквиваленты кровеносных сосудов. Однако воспроизвести архитектуру тонких сосудов малого диаметра, которая бы точно соответствовала нативной ткани, с помощью биопечати пока не удается.
В организме человека внутренняя поверхность сосуда выстлана эндотелием — тонким слоем клеток, который выполняет сразу несколько функций. Он реагирует на изменения давления и участвует в воспалительных реакциях, чувствуя даже минимальные изменения сдвиговых напряжений, а также препятствует свертыванию крови. Иными словами, эндотелий — это сенсорный и регуляторный интерфейс.
В биопечати же мы сначала создаем геометрию и только потом пытаемся «заставить» клетки занять нужное положение, принять свою функциональную роль. Как раз здесь и возникает фундаментальная проблема: они не подчиняются заранее заданному инженерному плану — мигрируют, меняются, конкурируют за пространство и ресурсы, непредсказуемо реагируют на условия среды.
В живом организме формирование структуры, созревание клеточного слоя и возникновение физиологического потока происходит одновременно, в тесной координации. В лабораторных условиях эти этапы пока получается воспроизводить только последовательно, и именно это нарушает естественную динамику развития ткани.
Мы можем вырастить сосуд (особенно если речь идет о небольших структурах или упрощенных моделях), но он будет ограничен по зрелости, функциям и воспроизводимости. Искусственно выращенным клеточным системам сложно полностью повторять архитектуру сосудистой стенки и ее тонкую регуляцию в условиях реального кровотока. В перспективе именно биопечать поможет преодолеть эти ограничения, поскольку позволяет точнее задавать пространственную организацию тканей, создавать сложные многослойные системы и в точности воспроизводить геометрию сосудистой сети.
Основные пределы биопечати
Важно понимать, что без решения задачи формирования сосудистой сети невозможно напечатать что-то размером с настоящий орган, так как глубоколежащие клетки не выдержат кислородного голодания. Поэтому пока ученые сосредоточены на создании тканеинженерных элементов: патчей для сердца, фрагментов кожи, хрящевых вставок, нейронных имплантатов.
Для биопечати используют биочернила — гидрогель с живыми клетками. Он должен быть достаточно вязким, чтобы держать форму, и при этом достаточно мягким, чтобы клетки в нем выживали, могли делиться и формировать ткань. Так возникает инженерный конфликт: чем лучше материал для печати, тем хуже он для клеток, и наоборот. Большинство научных работ в области биопечати сейчас — поиск компромисса в этом противоречии.
Ситуацию усложняет то, что конкретные типы клеток по-разному «чувствуют» механические свойства среды, меняя свое поведение в зависимости от ее жесткости. Например, нейроны предпочитают очень мягкие среды, похожие на мозговую ткань, хондроциты, клетки хрящевой ткани,— средние, а остеобласты, отвечающие за образование, рост и регенерацию костной ткани у позвоночных,— жесткие.
Биологический процесс, при котором клетка «считывает» физическое окружение и принимает биохимическое решение, как на это реагировать, называется механотрансдукцией. На сегодняшний день мы только начинаем понимать, как это работает количественно.
Дополнительные ограничения нейроинженерии
Одним из главных вызовов остается работа с нервной тканью, ведь нейроны крайне чувствительны к механическим и химическим воздействиям. Мозговые имплантаты всегда вызывают иммунный ответ — формирование глиальной ткани, которая изолирует устройство и ухудшает передачу сигнала.
На данный момент ученые пытаются решить эту проблему, работая над созданием мягких и биосовместимых материалов для формирования переходных слоев имплантата — структур, которые постепенно рассасываются, позволяя нейронам интегрироваться в устройство. Это сложная научная работа на стыке нескольких дисциплин — материаловедения, нейробиологии, биохимии, инженерии и медицины.
В НИТУ МИСИС такой междисциплинарный подход оформился в рамках стратегического технологического проекта «Биомедицинские материалы и биоинженерия» по программе «Приоритет-2030». Он объединил ранее разрозненные научные направления и стал отправной точкой для создания Института биомедицинской инженерии, в состав которого входит и наша с коллегами лаборатория тканевой инженерии и регенеративной медицины.
Что такое и как работает тераностика
Еще одна область работы нашей лаборатории — тераностика. Подход основан на идее адресной доставки лекарств и объединяет диагностику и лечение в единую систему. Пока он в основном применяется в онкологии, но постепенно исследования распространяются и на другие области медицины, где важно одновременно выявлять патологию и точечно на нее воздействовать. Например, в кардиологии для лечения ишемии и воспаления сосудов или в неврологии для определения и лечения нейродегенеративных заболеваний.
Задача тераностики — создать наночастицу с «навигацией» к опухоли. Но на практике она сталкивается с множеством барьеров. Во-первых, иммунная система быстро распознает и удаляет частицы из кровотока, поэтому значительная часть дозы оседает в печени и селезенке. Во-вторых, добравшиеся до опухоли частицы сталкиваются с повышенным внутритканевым давлением, которое буквально выталкивает их наружу. Ко всему прочему, сама опухоль гетерогенна: не все клетки имеют нужные рецепторы, и часть из них остается вне зоны действия терапии.
Поэтому современные системы доставки представляют собой сложные многокомпонентные конструкции — с маскировкой от иммунной системы, настройкой многоуровневых целей и управлением высвобождения препарата. Сегодня ученые продолжают совершенствовать налаженные механизмы и искать новые способы обхода биологических ограничений, в том числе с помощью биопечати.
Зачем ученые печатают опухоли
Одна из актуальных задач биопечати — создание моделей опухолей. На первый взгляд звучит парадоксально: зачем искусственно воспроизводить болезнь? Ответ прагматичен: без адекватной модели невозможно корректно тестировать терапию и эффективно настраивать тераностические функции наночастиц.
Традиционные клеточные культуры, выращенные в чашке Петри, дают искаженную биохимическую картину. В двумерной среде опухолевые клетки ведут себя иначе: они более чувствительны к препаратам, демонстрируют другой метаболизм и экспрессию генов. Тогда как реальная опухоль — это трехмерная структура со сложной внутренней архитектурой. В ней есть градиенты кислорода, питательных веществ и кислотности, а центральные клетки зачастую находятся в условиях гипоксии, из-за чего оказываются устойчивыми к терапии.
Биопечать позволяет воспроизвести эту сложность. Ученые создают трехмерные модели с заданной структурой и тестируют на них препараты в условиях, приближенных к клиническим.
Следующий шаг в этом направлении — возможность персонализации. Если мы научимся использовать для биопечати клетки опухоли конкретного пациента, то с помощью персонифицированных моделей сможем заранее оценивать, какая терапия окажется наиболее эффективной.
От лаборатории к медицинской практике
Биопечать на всем пути своего развития остается областью, где инженерия сталкивается с фундаментальными ограничениями живых систем. Так, даже при строгом соблюдении параметров добиться полной повторяемости результатов сложно, ведь живые клетки вариабельны и могут по-разному реагировать на одинаковые условия. При этом именно воспроизводимость во многом определяет, сможет ли технология выйти за пределы лаборатории.
Стандартизация протоколов — отдельная научная задача, которую дополнительно усложняет междисциплинарный характер области. Ответом на этот и другие вызовы становятся в том числе новые образовательные программы, которые готовят необходимые индустрии кадры. Одна из них — магистратура «Нейроинженерия и тераностика», которая реализуется у нас в МИСИС в рамках пилотного проекта по совершенствованию национальной системы высшего образования. Ее задача — подготовить специалистов, которые понимают одновременно биологию клетки, химию материалов и путь от лабораторного результата до медицинского изделия.
В работе и обучении мы с коллегами ориентируемся не только на фундаментальные исследования, но и на конкретные прикладные результаты: разработку продуктов и их последующую коммерциализацию. Это задает иной горизонт планирования и меняет логику исследовательского подхода.
